Wywiad – biochemia, farmakologia, środki antydepresyjne

Kolejny wpis z częścią wywiadu przeprowadzonego przez Andrzeja Kobosa. Biochemia, farmakologia, środki antydepresyjne — teraz więcej o sprawach naukowych.

W rozmowie ze mną, profesor Ryszard Gryglewski dość stanowczo rozgraniczał biochemię od farmakologii. Rozgraniczał badanie funkcjonowa­nia komórek od farmakologii, jako zastosowania.

Wiem o tym. Uważam, że takie rozgraniczenie jest mimo wszystko sztucz­ne. Po pierwsze bardzo wiele substancji, które są substancjami naturalnymi, jest wykorzystywanych do modyfikacji funkcji komórki. Na przykład, wszyst­kie hormony, które produkowane są naturalnie, mogą być też produkowane jako leki, które podajemy, gdy jakiegoś hormonu brakuje. Wobec tego powstaje pytanie, czy substytucyjna terapia hormonalna jest farmakologią czy fizjologią. Dalej, często podaje się substancje, które są lekami, żeby poznać naturalny bieg procesów w komórce. Przykładem jest badanie czy w jakimś organie acetylo­cholina pełni jakąś ważną rolę — robi sieje w obecności leku blokującego. Ja jestem bardziej biologiem, Gryglewski jest bardziej lekarzem, ja traktuję farmakologię jako sztukę używania narzędzi chemicznych pochodzenia bądź naturalnego, bądź sztucznego, endogennych lub egzogennych, dla wyjaśnienia zjawisk życiowych w komórce, czy w całym ustroju. To przecież Gryglewski ma dwa bardzo ładne powiedzenia, jedno: „in vitro cognitio, in vivo veritas”, a drugie: „życie toczy się in vivo”. Ja całą moją wiedzę biochemiczną i neuro­logiczną stosuję do wyjaśnienia behawioru, zachowania się. Po prostu uwa­żam, że farmakologia jest fragmentem fizjologii, która stosuje substancje dla wyjaśnienia danych mechanizmów, ale może tak samo służyć do modyfikacji w celach terapeutycznych. Jestem też mniej zainteresowany stroną terapeu­tyczną, a Gryglewski również stosuje rzeczy, które są lekami; gdy np. bada, co się dzieje w śródbłonku, podobnie bada inhibitory konwertazy, które są lekami. Celem dziedziny, którą ja się zajmuję, jest wyjaśnienie natury naszego myślenia. Nazywa się ją czasem neurobiologią albo neuropsychofarmakologią.

Wobec tego, czym zajmuje się Pan w neuropsychofarmakologii? Przed chwilą powiedział Pan, że behawiorem…

U Supniewskiego było to poszukiwanie leków. Hano ukierunkował całą naszą działalność na badanie ośrodkowego układu nerwowego. Początkowo zajmowałem się lekami antypsychotycznymi, czyli lekami, które mają działać przeciw schizofrenii. Myślałem o kombinacjach leków neuroleptycznych i in­hibitorów monaminoksydazy, obecnych leków antydepresyjnych. Wydaje mi się, że to był dość ciekawy kierunek działania, ale potem stał się niepotrzebny.

W 1973 roku wyjechałem do Stanów Zjednoczonych do Vanderbilt University w Nashville, Tennessee, jako Research Associate. Szybko promowano mnie na Associate Professor — jak napisano, za „agresywne zachowanie na semina­riach”. Tam zrobiłem coś, od czego właściwie ciągle odcinam kupony, miano­wicie nową teorię działania leków antydepresyjnych.

Cała sprawa polegała na tym, że leki antydepresyjne były już wtedy znane od około dwudziestu lat, odkryte niespodziewanie. Takie szczęśliwe odkrycie czegoś, czego się nie szukało, jest określane jako serendipity, i nawet obecnie, w świecie algorytmów, w medycynie opartej na faktach i planowaniu kierun­ków badawczych, serendipity — szczęśliwy traf — wciąż odgrywa istotną rolę przy największych odkryciach. Mechanizm działania leków antydepresyjnych był wówczas poznany tylko powierzchownie, a w grupie, do której trafiłem — w kierowanym przez Fridolina Sulsera w Zakładzie Farmakologii Uniwersyte­tu Vanderbilta — próbowano problem ugryźć, badając wpływ leków antydepre­syjnych na generacje wtórnego przekaźnika, cyklicznego AMP. Za odkrycie cyklicznego AMP w 1971 r. Nagrodę Nobla otrzymał Earl Sutherland, który przez pewien czas pracował właśnie w Vanderbilt University.

Było już wiadomo, że leki antydepresyjne zwiększają aktywność układu noradrenergicznego i że depresja jest wynikiem jego braku. Badania na świn­kach morskich wykazały, że jeżeli poda się lek antydepresyjny, to natychmiast wzrasta poziom cyklicznego AMP. Jedynym kłopotem było, że leki antydepre­syjne nie działają od razu. Przykładowo, jeżeli ktoś jest w ostrym ataku schizo­frenii, to gdy poda mu się dużą dawkę chloropromazyny, nie jest wprawdzie wyleczony, ale objawy mijają w przeciągu kilkunastu minut. Podobnie jest ze zwykłą tabletką na ból głowy. A z lekami antydepresyjnymi jest zaś tak, że jeśli ktoś wpada w depresję, to trzeba przynajmniej dwóch albo trzech tygodni regularnego podawania leków, żeby pacjent wyszedł z niskiego nastroju i wró­cił do normy. Jeżeli nie poda mu się leków, to może być na takim niskim poziomie przez długi czas i skończyć samobójstwem.

W Vanderbilt University wspomniany już mój szef, Fridolin Sulser, badacz urodzony w Szwajcarii, zaproponował mi dalsze zbadanie tego właśnie bardzo wtedy modnego cyklicznego AMP. Zaproponował mi, abym zobaczył, co się stanie, gdy ten lek zaczniemy podawać chronicznie.

Wziąłem się do roboty na grupie szczurów. Trzeba było im podawać leki regularnie, ale powstał problem, kiedy je zabijać. Z wielu możliwości wybra­liśmy dwie: szczury zabijano po dwóch godzinach, kiedy poziom leku w mózgu jest najwyższy, oraz po 24 godzinach, kiedy szczur miał dostać następną daw­kę. Mój kolega John Dingell oznaczał poziom leku w mózgu. Stosowaliśmy dwa leki: dobrze znaną dezypraminę i atypowy lek antydepresyjny, iprindol, a na dodatek niefarmakologiczny skuteczny zabieg przeciwdepresyjny — serię elektrowstrząsów. Wszyscy oczekiwali, że reaktywność układu generującego cykliczny AMP po takich kuracjach będzie się podnosić. A tu zupełnie nieocze­kiwanie nic nie działo się przez tydzień albo dwa tygodnie. Gdy szczury dostawa­ły lek przez cztery, sześć, czy osiem tygodni, reaktywność układu generującego cykliczny AMP spadał. Fridolin jednakże zaufał tym — sprzecznym z oczekiwa­niami i trudnym we wczesnym stanie wiedzy do wyjaśnienia — wynikom.

Sukces to kwestia szczęścia i uporu, bo znamienność statystyczna uzyska­nych wyników była trudna do udowodnienia. Badania były bardzo uciążliwe. Jak to zwykle w nauce bywa, odkrycia robi się w warunkach trudnych, na granicy czułości nowo opracowywanej metody. Po krótkim czasie powstają oczywiście doskonałe przyrządy i metody, ale wtedy okazuje się, że wszystko już zostało odkryte na ciężkim froncie zmagania się z Przyrodą, która niechęt­nie odsłania swoje tajemnice.

Wymyśliliśmy — i sądzę, że miałem w tym duży udział — hipotezę tzw. down-regulation, tzn. że działanie leków antydepresyjnych polega na obniże­niu reaktywności układu adrenergicznego — konkretnie beta-adrenergicznego — w mózgu. Myśleliśmy, że część mózgu, która jest ważna dla depresji, to część odpowiadająca za emocje, badaliśmy więc przodomózgowie limbiczne. Na szczęście, w przodomózgowiu znajduje się część kory mózgowej, a najsilniej­sze zmiany down-regulacyjne zachodzą — jak się później okazało — właśnie w korze mózgowej.

Potem sprawdziliśmy naszą teorię na lekach z innych grup. Prawie wszystkie znane wtedy leki antydepresyjne powo­dowały beta down-regulation. Okazało się, że leki antydepresyjne rzeczywi­ście działają przez zmniejszenie reaktywności układu beta-adrenergicznego. Potem ukazały się prace wykonane na zwłokach ludzkich, gdzie stwierdzono, że ludzie z depresją mieli w pewnych częściach mózgu nadmierną aktywność receptorów beta adrenergicznych.

Nasza hipoteza chwyciła; była tak prosta, że mogli ją zrozumieć psychiatrzy. To właściwie zrobiło mi nazwisko. Przez pewien czas była to hipoteza obowią­zująca. Następnie oczywiście przyszły nowe leki. Niektóre z nich nie powodowa­ły beta down-regulation, ale okazało się, że powodują zwiększenie alfa-regulacji. Zaczęto patrzeć, co dzieje się z innymi układami neuroprzekaźnikowymi. W tej chwili można powiedzieć, że receptorowa beta down-regulation nie jest głów­nym mechanizmem działania antydepresyjnego, natomiast cała hipoteza miała to, co każda dobra hipoteza mieć powinna, tzn. jej obalenie oznaczało dalszy duży skok do przodu. Była to w każdym razie pierwsza hipoteza, która zwracała uwagę na to, że leki antydepresyjne powodują w mózgu zmiany adaptacyjne do obecności tych leków. To jest coś, co do dzisiaj pozostaje niewzruszoną prawdą.

Jeżeli jest pewien proces adaptacyjny, to dlatego te leki działają dopie­ro po kilku tygodniach. Wcześniej musi pewnie zmienić się coś bardziej funda­mentalnego…

Właśnie tak. Musi nagromadzić się dużo leku, muszą zajść odpowiednie zmiany w genomie neuronu. Przypuszcza się, że depresja jest wynikiem utraty tzw. plastyczności neuronalnej, tj. zdolności neuronów do tworzenia nowych wypustek, a leki antydepresyjne przywracają tę plastyczność. Wszystko to dzieje się na poziomie genomu, czynników transkrypcyjnych itd. W tej chwili wiemy już znacznie więcej niż wówczas, ale początkiem było stwierdzenie, że jest zmiana, która następuje dopiero po długim okresie podawania leku.

Pierwsze wyjaśnienie było całkiem logiczne: zwiększa się uwalnianie noradrenaliny potrzebnej do działania antydepresyjnego i w związku z tym ciągle bombardo­wane receptory beta zmniejszają swoją wrażliwość, tak jak, przykładowo, zmniejsza się wrażliwość palców piekarzy na ciepło. Wydawało, że prozaci nowe leki z tej grupy obalą tę hipotezę, bo tutaj nic nie ruszają, ale z kolei zwiększają one reaktywności innych typów receptorów adrenergicznych. I to było odkrycie podstawowe.

Jaka obecnie jest sytuacja w leczeniu depresji?

Powiedziałbym tak: depresja jest nieuleczalna w tym sensie, że jest to choroba o dużej nawrotowości, jak bywa z większością zaburzeń psychicz­nych, z wyjątkiem banalnych. Obecnie nowa koncepcja mówi, że chodzi o zwiększanie plastyczności neuronalnej i głównym mechanizmem działania nowych i starych leków z tej grupy jest zwiększanie plastyczności neuronów. Przypuszcza się, że depresja jest wynikiem pewnego typu stresów powodują­cych uszkodzenia neuronów i zmniejszających ich plastyczność, stąd nowych leków antydepresyjnych szuka się wśród substancji, które hamują objawy neurodegenaracji powodowanej przez stres.

Można wywołać depresję u szczurów kilkoma sposobami, najlepiej meto­dą łagodnego chronicznego stresu. Polega ona na tym, że szczurowi codziennie robi się jakieś małe świństwo: a to ściółka jest zmoczona, a to klatka jest przechylona o 45°, a to światło stroboskopowe błyska przez dwie godziny, a to wody nie ma, a to żarcia nie ma… Szczur nie wie, co niemiłego spotka go następnego dnia. Gdy tak to trwa przez dwa tygodnie, szczur wpada w depresję, co widzimy po tym, że przestaje cieszyć się życiem, np. przestaje preferować, jak normalnie, osłodzoną wodę. Gdy potem podajemy mu regularnie lek przeciwdepresyjny, to po dwóch tygodniach, mimo kontynuowania ciągłego stresu, zwierzę zaczyna znowu cieszyć się życiem, zaczyna wybierać słodką wodę. Modele depresji opracowano również u innych zwierząt, np. przez zabranie małpiątek od matki wytwarza się u nich objawy depresji.

---

Na blogu można przeczytać również poprzednie oraz kolejne części wywiadu.

Wywiad pierwotnie ukazał się w: Po drogach uczonych. Tom 2. Wydawnictwo PAU, Kraków 2007, s. 491–524.

Reklama

~ - autor: vetulani w dniu 13 grudnia, 2010.