Wywiad – o pamięci, uzależnieniach i neurodegeneracji

Piąta część wywiadu przeprowadzonego przez Andrzeja Kobosa, a w niej pamięć, uzależnienia i narkotyki.

Czym zajmował się Pan poza lekami antydepresyjnymi?

Z moją grupą zajmowałam się również dwoma innymi tematami badań: pamięcią i uzależnieniami. Bardzo ciekawe badania nad pamięcią, które prowa­dziłem z doc. dr hab. Piotrem Popikiem, dotyczyły neuropeptydów poprawia­jących pamięć.

Poprawianie pamięci u starych, czy u młodych?

A no właśnie. Najbardziej interesuje nas poprawianie pamięci u starych. Na przykład we Wrocławiu został opisany peptyd kolostrynina, który poprawia  rozwiązywanie problemów poznawczych u starych szczurów, u których zdol­ność zapamiętywania pozycji platformy ukrytej pod wodą jest znacznie słabsza niż u szczurów młodych. Z tym peptydem stare szczury dochodzą jednak do poziomu młodych szczurów. Jest tzw. test Morrisa. Platforma jest zanurzona kilka milimetrów pod wodą. Pływający w dużym basenie szczur w końcu znajduje ją i staje na niej. Potem zostaje wyjęty i po pewnym czasie znów włożony do wody. Szczury szybko zapamiętują położenie takiej platformy po znakach wizualnych, tak jak my orientujemy się po znakach terenowych. W innym doświadczeniu usuwa się platformę i patrzy, czy szczur rozpaczliwie pływa po całym basenie, czy w tym miejscu gdzie platforma była. Albo prze­nosi się ją w inny kwadrant basenu. W końcu szczur na nią trafia. Obserwuje się, jak długo trwa, zanim szczur zapamięta nowe położenie platformy.

Są też ciekawe doświadczenia z tzw. społeczną pamięcią, zresztą etycznie najbezpieczniejsze. W większości przypadków, żeby zwierzę coś zapamiętało, trzeba je do tego zmotywować. Jest głodzone i ma znaleźć jedzenie albo, jeśli czegoś nie zrobi, albo zrobi coś nie tak, to kopie je prąd. Ale to są brutalne metody. Test pamięci społecznej polega na czymś innym. Stary szczur siedzi w klatce i gdy wsadza się do niej nowego, dorosłego szczura, to z nim walczy i z reguły wygrywa. Natomiast, gdy wsadzi się do klatki małego szczurka, to stary rezydent jest nim zainteresowany, obwąchuje go i zajmuje się nim przez pewien czas. Mierzy się, jak długo trwa to zainteresowanie. Potem zabiera się małego szczurka. Gdy tego samego szczurka wsadzi się z powrotem po pół godzinie, to stary powącha go raz i odchodzi, bo go zna. Natomiast gdy wsadzi się nowego, małego szczurka, to znowu go eksploruje. Ale po dwóch godzi­nach, znanego czy nieznanego eksploruje tak samo długo. Jeśli poda mu się pochodne oksytocyny w małych ilościach, albo pochodne wazopresyny w więk­szych, to taki szczur pamięta małego przez dwie godziny, czyli jego pamięć wydłuża się. Jest to tym ciekawsze, że w tym przypadku motywacja eksploracji jest wewnętrzna, typu poznawania świata.

Czy jednak mózg szczura można ekstrapolować do mózgu ludzkiego? Już nie tylko leki, ale wnioski…

Z depresją już wiadomo, że można przenosić wyniki. Wspomniałem o pracach na nieboszczykach, które potwierdziły wyniki uzyskane dla zwierząt. Ja bym szczura nie lekceważył. Oczywiście, to nie jest człowiek, procesy kognitywne są różne. Jednakże podstawy dwóch rzeczy: uzależnień i pamięci, są bardzo podobne w całym świecie zwierzęcym, z ludźmi włącznie. Bardzo wiele o mechanizmie działania pamięci u ludzi wiemy z badań nad ślimakiem morskim, aplyzją, za które Erie Kandel dostał w 2000 r. Nagrodę Nobla.

Wygląda na to, że zapamiętywanie, uczenie się zawsze polega na tym, że zwiększa się łatwość przewodzenia sygnału w reagujących synapsach — synapsy się udrażniają. Nad tym pracowali już dużo wcześniej dwaj wybitni uczeni, Kanadyjczyk Donald Hebb i Polak Jerzy Konorski. Wykryli, że gdy synapsa uczy się, to coś się w niej zmienia. A teraz są już algorytmy uczące proste sieci neuronowe.

To wszystko bierze się stąd, że zasada działania neuronu w mózgu czło­wieka, czy w mózgu ślimaka morskiego, jest taka sama. Wszystko wskazuje na to, że doświadczenia z pamięcią można przenosić. Jednakże mózg aplyzji można zbudować — tam wchodzi tylko około 14 000 neuronów, ale mózgu ludzkiego nie potrafimy zrobić, bo neuronów jest około stu miliardów, a moż­liwość połączeń między nimi praktycznie nieskończona.

W innej dziedzinie naukowej prowadzimy też badania nad lekami, które zapobiegają neurodegenaracji, czyli chorobom wynikającym z zaniku neuro­nów, a więc przede wszystkim nad lekami przeciwko chorobie Alzheimera i chorobie Parkinsona.

Zajmuje się Pan również farmakologią uzależnień…

Tak. To od dawna jest moje naukowe hobby. Wiem, że Pan chce o to zapytać… Jestem za legalizacją miękkich narkotyków, dlatego że jeżeli alkohol jest zalegalizowany, to nie ma powodu, aby inne niezbyt szkodliwe substancje psychotropowe traktować inaczej. Owoc zakazany kusi bardziej i wiadomo, ile złego zrobiła delegalizacja alkoholu w Stanach Zjednoczonych. Uważam, że te środowiska, które czerpią zyski z narkobiznesu, są najbardziej zaangażowane w walkę o zwiększenie sankcji za posiadanie narkotyków, a także utrudnianie, pod pretekstem zastrzeżeń etycznych, skutecznych środków zwalczania narko­manii, jak np. programu metadonowego.

Tylko że marihuana potwornie niszczy wątrobę, a także, choć wolniej, mózg.

Alkohol też…

Jednak wolniej…

Aaa, tego nie wiadomo. Po marihuanie nie obserwuje się żółtaczki. Znane mi badania są prowadzone bez odpowiednich grup kontrolnych. Nato­miast alkoholizm zwiększa agresję i przemoc domową, marihuana, a także morfinizm — nie. Niektóre substancje uzależniające zostały zdelegalizowane, a inne, jak alkohol, zostały akulturowane, weszły w skład normalnego życia, którego bez nich na dobrą sprawę nie można sobie w naszej cywilizacji wy­obrazić.

Czy te badania są już na poziomie leku, powiedzmy, objawowego?

Jeżeli chodzi o leki przeciw uzależnieniu, owemu nieodpartemu popędo­wi, to w tej chwili wydaje się, że możemy być blisko. Mamy w ręku jeden związek, który wyszedł głównie z badań pani profesor Lucyny Antkiewicz-Michaluk, jednej z moich współpracowniczek. Jest to związek endogenny, obecny w mózgu, l-MeTIQ — 1-metyl-1-2-3-4-tetrahydroizochinolina. Przez długi czas związki tego typu były traktowane jako neurotoksyny. l-MeTIQ jest podobny do substancji, którą kiedyś była skażona tzw. uliczna morfina w Stanach Zjednoczonych i która powodowała natychmiastowy, śmiertelny parkinsonizm u młodych ludzi. Podobny związek, salsolinol, obecny w mózgu i wytwarzający się w większych ilościach, kiedy pije się sporo alkoholu, jest uważany za związek, który niszczy neurony. Przyszło mi kiedyś do głowy, że jeśli te związki są obecne w mózgu, to muszą również pełnić jakąś rolę pozy­tywną. Przecież inaczej zostałyby wyeliminowane, bo jak Dobzhansky mówił: „nothing makes sense in biology but in the light of evolution”.

We Włoszech rozpocząłem badania nad wpływem tych leków na ruchli­wość myszy i stwierdziliśmy, że ta grupa związków hamuje w mózgu działanie receptorów dopaminowych i że fizjologicznym działaniem tych związków jest hamowanie nadmiernych pobudzeń, gdy gwałtownie narastają nasze emocje. Jest to ochrona organizmu przed nadmierną aktywnością dopaminergiczną.

Jednym z tych związków był właśnie l-MeTIQ, który okazał się szczegól­nie ciekawy, bo nie ma żadnych własności neurodegeneracyjnych, a nawet hamuje neurodegenerację wywołaną innymi czynnikami. Wiadomo, że jego poziom w mózgu jest obniżony u ludzi z chorobą Parkinsona. Receptory dopaminowe zaangażowane są w dwie ważne rzeczy: w uzależnienia lekowe i „przyjemności” oraz w modulację układu motorycznego. Tym związkiem zajmujemy się szczególnie, mamy już o nim liczne publikacje naukowe, z których wynika, że hamuje on poszukiwanie narkotyków przez już uzależ­nione szczury.

To szczury też mogą być narkomanami?

Ach, bardzo łatwo. Uzależnienie można wywołać u bardzo wielu zwierząt. Czy był Pan kiedyś w jesiennym sadzie ze śliwami? Na ziemię spadają setki śliwek i zaczynają fermentować, produkując alkohol. Uwielbiają to osy. Te osy się upijają, potem podrywają się z kacem, stają się bardzo pobudzone, agresyw­ne i znowu wracają do tego alkoholu. Są grupy zwierząt, które łatwo uzależ­niają się od alkoholu, ale są i zwierzęta, które uzależniają się z wielkim trudem. Są genetyczne linie szczurów i takich, i takich.

Z działaniem leków psychotropowych na różne gatunki zwierząt jest różnie. U nas morfina powoduje uczucie euforii i senności, a u konia działa jako stymulant, jak amfetamina. Czasami konie wyścigowe dopingowano morfiną. Amok, w który wpadają Malajowie, jest opiatowy, jest wynikiem zażycia opioidów, tj. środków naśladujących morfinę.

Jak jest obecnie z farmakologicznym wychodzeniem z alkoholizmu? Jest to bardzo trudne. Ludzie wracają do alkoholizmu, nawet w trakcie leczenia.

Mamy nadzieję, że lek, nad którym pracujemy, będzie skuteczny również na uzależnienia od alkoholu. Ja uważam, że alkohol jest tak samo narkotykiem, jak amfetamina czy heroina, a znacznie bardziej niż marihuana. Natura uzależ­nienia jest taka sama, człowiek uzależnia się w taki sam sposób. Są niektóre swoiste rzeczy dla alkoholu: nagłe przerwanie podawania alkoholu osobie uzależnionej i stale go stosującej powoduje wystąpienie bardzo silnych i niemi­łych objawów abstynencji, które nawet mogą zabić {delirium tremens). Podob­nie działa morfina, ale nie amfetamina.

Uzależnienie jest stanem, w którym coś się dzieje z naszym układem nagrody. W mózgu mamy wbudowany system, którego pobudzenie jest ko­nieczne, abyśmy czuli się komfortowo. Jest to naturalny system, który skłania nas do zachowań pożądanych. Na przykład, gdy jesteśmy głodni, sięgamy po jedzenie. Muszę jeść, aby znikło nieprzyjemne uczucie głodu. Podobnie z głodem seksualnym. Jest to układ potrzebny do naszego głównego celu biologicznego, tj. przekazania genów następnemu pokoleniu: nie tylko przy­jemność flirtu i orgazmu, ale także przyjemność posiadania dzieci i wnuków i opieki nad nimi.

Jeśli mechanizm uzależnień jest bardzo podobny, to co powoduje, że jeden sięga po alkohol, a inny po heroinę?

Myślę, że decydują tu wpływy środowiskowe, czy kulturowe, ale istotne są też preferencje uwarunkowane genetycznie. Uzależnienie jest największym złem, jakie może spotkać człowieka.

Więc, żeby podsumować moje aktualne kierunki badań: są to leki przeciw­ko uzależnieniom i leki hamujące neurodegenerację.

Może coś więcej o neurodegeneracji? To jest największe wyzwanie w próbach dalszego przedłużania życia ludzkiego: jak zachować sprawność, przede wszystkim umysłową. Powiedział Pan kiedyś coś, z czego niewielu zdaje sobie sprawę: „ ewolucja dostosowała mózg do sprawnego funkcjonowania przez 40 lat”…

Tak. Najważniejszą rzeczą jest to, jak uczynić osoby starsze równie wartościowymi członkami społeczeństwa, jak osoby młode. Jeżeli przypa­trzymy się historii ludzkości, to być może najwięcej wartościowego wnio­sły osoby w wieku sędziwym. Nowa Europa była robiona przez starego Adenauera, Jan Paweł II dał światu najwięcej po sześćdziesiątce, podobnie Charles Darwin, Miłosz, Nowak-Jeziorański… Młodość w tym sensie jest mar­nowana.

Ba…  Ta nasza młodość przeszastana…

Stare osoby dają światu bardzo wiele dlatego, bo dobra starość to umiejęt­ność wykorzystania doświadczenia, jeśli tylko umysł jest sprawny. Są proble­my z motoryką, ale w tej chwili można coraz skuteczniej ją ułatwiać zewnętrz­nymi urządzeniami. Uważam, że dla medycyny najważniejszym wyzwaniem jest zachowanie sprawności mózgu.

Jest też wiele metod prewencyjnych. Dwadzieścia minut fizycznego wysił­ku przez pięć dni w tygodniu robi cuda. Drugą sprawą jest dieta. Jedynym niefarmakologicznym, pewnym sposobem na przedłużenie życia, jest ograni­czenie kaloryczne. Trzecią zasadniczą sprawą jest regularny wysiłek umysłowy typu intelektualnego.

Czy można oczekiwać farmakologicznych środków na chorobę Parkin­sona i chorobę Alzheimera?

Jestem przekonany, że tak. Po pierwsze, istnieje możliwość łagodzenia skutków tych chorób, ale zbliżamy się do leczenia przyczynowego. Są już kombinacje niektórych leków, np. inhibitora cholinesterazy i antagonisty re­ceptora NMDA — rywasygminy i memantyny, dające doskonałą poprawę stanu osób cierpiących na otępienia, tyle tylko, że są one bardzo kosztowne i normalnego rencisty na to nie stać, ale mam nadzieję, że z czasem ulegnie to poprawie.

Przypuszcza się, że jedną z ważnych przyczyn neurodegeneracji i choroby Alzheimera są procesy mikrozapalne, i gdy z nieprawidłowego białka zwanego beta-amyloidem tworzy się tzw. płytka starcza, osadzają się na niej komórki mikrogleju generujące tlenek azotu i zaczyna się odczyn zapalny. To odkrycie też doprowadzi do nowych leków.

A jaka jest sytuacja ze schizofrenią?

Przy schizofrenii zmiany anatomiczne są nieodwracalne, natomiast objawy mogą być prawie w pełni korygowane farmakologicznie. Schizofrenik biorący leki może fantastycznie funkcjonować w społeczeństwie. Jednakże sytuacja jest dodatkowo skomplikowana przez ustawę psychiatryczną. Bardzo trudno jest człowieka — zwłaszcza jeśli jest w okresie remisji — trzymać w miejscu odosobnienia. A nie bardzo można przewidzieć, czy schizofrenik będzie regu­larnie brać leki, co jest zasadnicze. Człowiek z depresją wie, że jest chory, natomiast schizofrenik jest na ogół przekonany, że jest zdrowy.

Schizofrenia jest chorobą, w której dochodzi do zmian w mózgu w bardzo wczesnym etapie rozwoju układu nerwowego. Niektórzy sądzą, że krytyczny jest drugi trymestr ciąży. (Były na ten temat bardzo dobrze udokumentowane badania fińskie dotyczące dzieci kobiet, które straciły w okresie ciąży mężów w czasie wojny fińsko-sowieckiej.) W tym okresie neurony w mózgu rosną i muszą trafić we właściwe miejsce, żeby stworzyć właściwe połączenia, synap­sy. Efekt zaburzenia tego procesu ujawnia się dopiero we wczesnej dojrzałości, w 17-18 roku życia. Nie ma farmakologicznej możliwości zapobieżenia później­szemu pojawieniu się takiego uszkodzenia. Niedotlenienie okołoporodowe może również prowadzić do chorób neurodegeneracyjnych w wieku podeszłym.

---

Na blogu można przeczytać również poprzednie oraz kolejne części wywiadu.

Wywiad pierwotnie ukazał się w: Po drogach uczonych. Tom 2. Wydawnictwo PAU, Kraków 2007, s. 491–524.

~ - autor: vetulani w dniu 12 stycznia, 2011.