Neuropsyna w amygdali, czyli przełomowe odkrycie w badaniach nad lękiem

Międzynarodowy zespół badaczy kierowany przez prof. Roberta Pawlaka z University of Leicester badał molekularne mechanizmy lęku oraz sposób przekładania się stresowych sygnałów płynących ze środowiska na adekwatne odpowiedzi behawioralne myszy. Badania prowadzone były na szeroką skalę, obejmowały bowiem podejścia genetyczne, molekularne, elektrofizjologiczne i behawioralne. Nic dziwnego, że zespól badawczy był liczny, a także międzynarodowy. Jedną czwartą zespołu stanowili Polacy, uczeni z Instytutu Farmakologii PAN w Krakowie, którzy pod kierownictwem profesora Ryszarda Przewłockiego prowadzili badania genetyczne i molekularne. Praca ukazała się online w Nature, jednym z najpoważniejszych czasopism naukowych świata, 20 kwietnia 2011. Pod niewiele laikowi mówiącym tytułem: Neuropsyna odszczepia EphB2 w jądrze migdałowatym regulując lęk doniesiono o bardzo istotnym odkryciu dotychczas nieznanego szlaku sygnalizacyjnego, grającego krytyczną rolę w odpowiedzi lękowej na czynniki sterujące.

Janet Leigh w Psychozie Alfreda Hitchcocka

Lęk i ból to niemiłe, ale bardzo korzystne dla człowieka i zwierzęcia reakcje ostrzegawcze. Bardzo rzadkie przypadki ludzi nieodczuwających bólu, cierpiących na analgezje wrodzoną, są spowodowane mutacją genu kodującego kanał sodowy Nav1.7 umieszczonego na zakończeniach bólowych. Jeszcze rzadsze przypadki ludzi nieodczuwających lęku, nieustraszonych, są spowodowane uszkodzeniami jąder migdałowatych. Bardzo prawdopodobne, że wspaniali bohaterowie wojenni, własnym ciałem zakrywający ambrazurę bunkra (jak Aleksander Matrosow, Rosjanin, II woja światowa) czy rzucający się na eksplodujący granat, aby ocalić podwładnych (Michael Monsoor, Amerykanin, wojna iracka) byli wprawdzie “chłopami z jajami”, ale bez funkcjonalnych jąder migdałowatych. Chociaż jednak ból i lęk są do pewnych granic korzystne, w momencie kiedy granice te przekraczają, przestając pełnić rolę ostrzegania przed dającym się uniknąć niebezpieczeństwem, stają się zjawiskiem patologicznym i wyzwaniem dla medycyny.

Takim wyzwaniem jest zespól stresu pourazowego, w którym chorego dręczą lęki, koszmary i stałe przeżywanie traumatycznych sytuacji. Schorzenie to jest wynikiem zmian neuroplastycznych – morfologicznymi zmianami w połączeniach pomiędzy neuronami, a takie przemodelowania sieci neuronalnych są wynikiem działania zewnątrzkomórkowych enzymów – proteaz. Jednym z takich enzymów szczególnie predestynowanych do zaangażowania w zmiany plastyczne wywołane lękiem i stresem jest neuropsyna.

Neuropsyna jest proteazą serynową, enzymem zdolnym do rozszczepiania pewnych typów białek przez spowodowanie nieodwracalnego rozerwania wiązania peptydowego. Miedzy innymi atakuje ona białka nazwane receptorami efrynowymi. Przez długi czas po ich odkryciu w 1987 roku nie było wiadomo, co białka te pobudza (jaka cząsteczka chemiczna czyli ligand) i do czego służą. Nazwano je “receptorami sierocymi”. Dziś wiemy, że efryny to szczególny typ receptorów, których część reagująca na sygnały znajduje się na zewnątrz komórki, a po pobudzeniu przez swoiste czynniki, na przykład czynniki wzrostu nerwów, powoduje pobudzenie części wewnątrzkomórkowej, która może wówczas aktywować różne białka przyłączając do nich grupę fosforanową, czyli powodując ich fosforylację. Jednym takim typem receptora efrynowego jest receptor EphB2, który jest połączony z najważniejszym chyba receptorem pobudzającym w układzie nerwowym – receptorem NMDA. Odszczepienie receptora EphB2 od podjednostki NR1 receptora NMDA powoduje jego aktywację. Już w 2006 roku badacze japońscy wykazali, że odszczepienie EphB2 od receptora NMDA w hipokampie (w wyniku działania neuropsyny) jest konieczne dla wczesnych stadiów tworzenia śladów pamięciowych.

Praca z grupy Pawlaka i Przewłockiego była odkrywcza dlatego, że skoncentrowała się na zmianach w centrum emocjonalnym mózgu – zespole jąder migdałowatych, a więc wyniki jej dotyczyły zmian związanych z odpowiedziami lękowymi. Była też zakrojona na wielką skalę. Badacze najpierw wykazali, że neuropsyna faktycznie powoduje odszczepienie receptora EphB2 w badanych strukturach, a następnie wykazali, że u myszy nieposiadających możliwości tworzenia neuropsyny (nokautów) stres powoduje bardzo silny wzrost EphB2, który nie występuje u myszy bez mutacji (typu dzikiego), gdyż u nich jest hamowany przez neuropsynę. Kombinowane badania elektrofizjologiczne i behawioralne wykazały, że neuropsyna reguluje stopień aktywności receptora NMDA (mierzony przepływem prądu jonowego przez kanał receptora), zjawisko wczesnego długotrwałego potęgowania odpowiedzi, oraz odpowiedzi motorycznej na stres, zwłaszcza w teście podniesionego labiryntu (mierzącego lęk zwierzęcia przed znalezieniem się na jednym z nieosłoniętych miejsc, z których łatwo zlecieć).

Całość wyników, których nie sposób tu referować, wskazuje, że konsekwencją stresu jest aktywowanie przez neuropsynę genu Fkbp5, będącego “genem lęku”.  Wykazanie istnienia nieznanego dotąd szlaku lękowego, w którym istotną rolę grają receptory efrynowe i receptory NMDA, wskazują na możliwość opracowania nowych strategii farmakologicznych walki z lękiem i stresem pourazowym.

Ryszard Przewłocki, 2013, fot. Franciszek Vetulani

Na zakończenie chciałem powiedzieć, że wpis ten robiłem z wielką satysfakcją. Ryszard Przewłocki jest moim kolegą w Instytucie Farmakologii od lat, a szczególnie zbliżyliśmy się w okresie pierwszej Solidarności, pracując w Komisji Zakładowej i innych, późnej nielegalnych strukturach. Nie jestem pewien, ale wydaje mi się, że jest, obok mnie, jedynym z kolegów z Instytutu, którego nazwisko znajduje się na pracy publikowanej w Nature, i to na rozpoznawalnej pozycji. I jeszcze jedna rzecz, którą z Ryszardem mamy wspólną: aktywność w młodzieżowym ruchu artystycznym i praca na scenie. Przy czym mój epizod konferansjerki w Piwnicy pod Baranami był niezbyt długi, Ryszard aktorem Teatru 38 był kilka lat. Jak próbowałem to przekazać wielokrotnie, działalność artystyczna, zwłaszcza tzw, performance arts, bardzo sprzyja ogólnemu rozwojowi intelektualnemu i ułatwia osiągnięcia w nauce.

~ - autor: vetulani w dniu 22 kwietnia, 2011.