Alkoholizm i jego leczenie farmakologiczne

Mózg jest złożoną maszyną, w której impulsy elektryczne generowane w komórkach nerwowych — neuronach — są przekazywane na inne neurony przy pomocy sygnałów chemicznych — neurotransmiterów. Neurotransmitery, wyzwalane z neuronów przez impuls nerwowy dochodzą dyfundując do innych neuronów, i jeżeli natrafią tam na odpowiednie miejsca wiążące — receptory — spowodują wyzwolenie nowego impulsu elektrycznego. Tak więc w przekazywaniu sygnałów w mózgu biorą substancje chemiczne i ich receptory. Receptory w zasadzie powinny reagować tylko na swoiste molekuły, ale w otaczającym nas świecie jest wiele substancji na tyle podobnych do neurotransmiterów, że mogą one oszukać receptory i przyłączyć się do nich, powodując albo ich pobudzenie, podobnie jak prawdziwy neurotransmiter, albo blokadę, uniemożliwiając naturalny przepływ sygnałów.

rys. Tomasz Vetulani

Wiele takich substancji chemicznych zdolnych do łączenia się z receptorami zaburza procesy nerwowe w mózgu na tyle, że powoduje to określone objawy psychiczne. Substancje takie nazywamy substancjami psychotropowymi, albo w skrócie psychotropami.

Psychotropami jest bardzo wiele substancji, niektóre z nich praktycznie nie powodują żadnych objawów szkodliwych, a ich pobieranie może przynosić przyjemność. Takim psychotropem będzie na przykład zawarta w kawie czy herbacie kofeina. Są substancje powodujące objawy niemiłe, nie tylko psychotropowe (niepokój splątanie) ale i obwodowe, mogące wywołać nawet śmiertelne zatrucie. Taką substancją jest na przykład atropina, obecna w wielu roślinach trujących (pokrzyk wilcza jagoda, czy lulek czarny, którego wyciągiem otruł Klaudiusz starego króla Hamleta) czy cykutotoksyna, obecna w szaleju jadowitym (wyciąg z cykuty posłużył do wykonania wyroku śmierci na Sokratesa).

Niektóre z substancji psychotropowych po zażyciu powodują intensywne uczucie przyjemności, co z kolei skłania użytkowników do coraz częstszego ich stosowania. Ostatecznie może skutkować to pojawieniem się uzależnienia, czyli stanu, w którym w niekontrolowany sposób poszukuje się i używa tej substancji, zdobywanie jej traktując jako główny cel życia, mimo ewidentnych szkód, jakie stosowanie jej przynosi. W tworzenie przyjemności zaangażowane są zarówno części mózgu odpowiedzialne za zachowania racjonalne (kora przedczołowa), jak i emocjonalne (układ mezolimbiczny, w skład którego wchodzi jądro półleżące, brzuszny obszar nakrywki i jądro łukowate)¹.

Substancje uzależniające nazywamy popularnie narkotykami, chociaż nie jest to nazwa szczęśliwa z dwóch względów. Po pierwsze — odnosi się do substancji używanych do narkozy chirurgicznej (dawniej chloroform, obecnie halotan to narkotyki wziewne), po drugie — ma bardzo pejoratywny i stygmatyzujący charakter. Dlatego, z nadzieją, że kiedyś przyjmie się powszechnie, coraz częściej stosuję termin ADDYKTOGENY (substancje powodujące uzależnienie), który — w przeciwieństwie do narkotyku — nie jest nacechowany negatywnie.

Alkohol, podobnie jak inne addyktogeny, u niektórych osób po wielokrotnym dobrowolnym stosowaniu powoduje uzależnienie. Z epidemiologicznego punktu widzenia siła działania uzależniającego alkoholu jest umiarkowana — spośród tych, którzy się z nim zetknęli uzależnia się około 15%. Jest to mniej, niż w przypadku kokainy (17%), heroiny (23%) czy nikotyny (32%)². Jednak alkohol wyróżnia się wśród innych addyktogenów tym, że jest powszechnie akceptowany w kulturze Zachodu (a także Rosji i wielu niemuzułmańskich społeczeństw Dalekiego Wschodu), jego sprzedaż i zakup są w naszej cywilizacji legalne (dla osób „pełnoletnich”), a stąd jest bardzo powszechnie dostępny, używany, i akceptowany w życiu towarzyskim, społecznym i obrządkach religijnych. W wyniku tego uzależnienie od alkoholu jest jednym z najpopularniejszych uzależnień od substancji w świecie zachodnim³.

Geografia picia

Używanie alkoholu jest bardzo zróżnicowane geograficznie, wahając się od poziomu prawie zerowego (poniżej 200 ml na osobę na rok w afrykańskich, bliskowschodnich i oceanicznych krajach Islamu) do ponad 15 litrów na osobę na rok (Federacja Rosyjska i państw Unii Europejskiej, zwłaszcza obszaru wschodniego). W Australii i Ameryce Północnej oraz części Ameryki Łacińskiej pija się 5 — 10 litrów na głowę rocznie. Niezależnie od różnic regionalnych, wydaje się, że globalne spożycie alkoholu ma tendencję wzrostową⁴.

Proporcjonalnie do stopnia spożycia, alkohol obniża zdrowotność społeczeństw, która mierzona jest wskaźnikiem DALY (disability adjusted life-years) — lata wyrwane z życia w wyniku niesprawności wywołanej nadużywaniem alkoholu w przeliczeniu na 100 000 mieszkańców. Tu warto zauważyć, że rozmiar strat nie pokrywa się dokładnie z rozmiarem konsumpcji. Największe szkody alkohol wywołuje w Argentynie i Chile, szkody w USA i Brazylii są podobne jak w znacznie intensywniej pijącej Rosji, a w Unii Europejskiej są stosunkowo niskie. Wiąże się to z tym, że na szkodliwość alkoholu wpływa nie tylko ilość, ale i styl jego picia⁴.

Jednostki picia

W badaniach nad alkoholizmem używa się jednostek picia (BU — beverage units) często określanych jako drinki. Warto zauważyć, że miary i normy amerykańskie i polskie są różne. W standardach amerykańskich jeden drink zawiera ok. 14 g etanolu, co odpowiada ok. 150 ml wina (zawartość alkoholu 10%), 350 ml piwa (4%), lub 35 ml wódki lub innego mocnego alkoholu (40%). W Polsce standardowy drink zawiera 10 g czystego alkoholu, i odpowiada temu 100 ml wina (10%) lub 200 ml piwa (5%) lub 25 g wódki (40% alkoholu). To, że polski drink jest o prawie jedną trzecią mniejszy niż amerykański nie jest może aż tak nonsensowne, jak się wydaje, ponieważ polska „norma trzeźwości” — poziom alkoholu we krwi, powyżej którego prowadzenie samochodu staje się wykroczeniem jest o 75% niższa niż amerykańska (0,2‰ w porównaniu z 0,8‰)³.

Spożywanie alkoholu powoduje w krótkim czasie pojawienie się etanolu we krwi. Jego poziom we krwi w Europie wyraża się w promilach. W zależności od płci i wagi (a w zasadzie od objętości wody w ciele) po jednym drinku (amerykańskim) po godzinie poziom etanolu w krwi zdrowej osoby wynosi przykładowo u szczupłego mężczyzny (68 kg) — 0,25‰, u tęgiego (91 kg) — 0,19‰, a u szczupłej kobiety (45 kg) — 0,45‰. Wynika stąd, że tęgi mężczyzna w godzinę po wypiciu piwa Pilsner Urquell (4,4%) może już siąść za kierownicą, ale jego żona jeszcze długo będzie mogła go tylko pilotować³. Nawiasem mówiąc, piwo piwu nierówne, i to bardzo. Amerykańskie piwa mają 2-4‰ (według dawnych praw Teksasu napój zawierający powyżej 4% alkoholu nie był już piwem (beer) i musiał być oznaczony jako „ale” albo „malt liquor”). Popularne w Polsce piwa zagraniczne są lekkie (Pilsner Urquell 4,4%, Peroni 5,1%), nasze rodzime są wyraźnie bogatsze (Tyskie Gronie 5,6%, Żywiec 5,6%, Dębowe Mocne 7%, Warka Strong 7,8%).

Szybkość spalania alkoholu w ustroju jest stała i powoduje spadek jego poziomu we krwi w tempie 0,2 ‰/h. Nie należy jednak na tej podstawie obliczać czasu, po którym możemy spokojnie prowadzić samochód. Jak zauważa cytowany już Carlton Erickson, na ostateczną wartość stężenia alkoholu we krwi i obserwowany poziom „upojenia” będą miały decydujący wpływ takie czynniki jak: waga ciała, płeć, cechy genetyczne, historia picia, ilość pokarmu w żołądku, szybkość picia, zażywanie innych leków lub narkotyków zmieniających metabolizm alkoholu, a także ogólny stan zdrowia danej osoby.

Typy picia

W zależności od ilości i częstotliwości picia alkoholu możemy mówić o różnych typach picia. Ogólnie można je podzielić na:

• picie towarzyskie, okazjonalne, które ma duże znaczenie socjalne i może być korzystnym społecznie typem zachowania, nieprzynoszącym szkody użytkownikowi alkoholu;
• picie problemowe, wiążące się z nadużywaniem alkoholu lub uzależnieniem od niego, które staje się nieszczęściem dla osoby pijącej i dla jej otoczenia⁵.

Ilość spożywanego alkoholu zmienia się wraz z wiekiem. Dane z USA z początku stulecia wskazują, że 18% populacji w wieku 14-15 lat, 31% populacji w wieku 16-17 i 50% populacji w wieku 18-20 lat piło alkohol w ciągu ostatniego miesiąca przed badaniem, a pamiętać należy, że obowiązuje tam surowo egzekwowany zakaz picia alkoholu przez osoby poniżej 21 roku życia.

Alkohol można pić w różny sposób. Najpopularniejsze jest picie towarzyskie (social use). Jest to picie okazjonalne, często rzadziej niż raz na tydzień, zazwyczaj w granicach 1-2 drinków, w gronie przyjaciół. Takie picie jest nieszkodliwe, a nawet, zwłaszcza u osób starszych — zdrowotnie korzystne. Oczywiście „niewinność” takiego picia znika, kiedy mając we krwi jeszcze zbyt wysoki poziom alkoholu (w Polsce 0,2‰) wsiądziemy za kierownicę.

Nieco ryzykowniejszym poziomem picia jest picie umiarkowane (moderate use). Jest to picie kilka razy w tygodniu, w ilościach 1-2 drinki dziennie. Ma pewne korzyści społeczne — podtrzymywanie więzów towarzyskich, a na dodatek ma korzystny wpływ na funkcje naczyniowo-sercowe oraz prawdopodobne wywiera działanie ochronne przed cukrzycą typu II i udarem niedokrwiennym.

Niewątpliwie niekorzystnym typem picia jest picie intensywne (heavy drinking). Oznacza ono w zasadzie kilka drinków dziennie, ale może sięgać kilkunastu. Z reguły picie takie prowadzi do przejściowego zaburzenia funkcji motorycznych i poznawczych.

Jeżeli picie takie przekracza te normy, oznacza to, że trzeba je zakwalifikować jako picie problemowe (problem drinking). Jest ono definiowane jako„jakakolwiek konsumpcja alkoholu, która prowadzi do istotnego ryzyka uszkodzenia fizycznego, problemów psychologicznych, wypadków, kłopotów z prawem lub innych problemów społecznych”.

Bardziej ogólna klasyfikacja wyróżnia nieszkodliwe oraz niezdrowe używanie (unhealthy use) alkoholu. W tym pojęciu mieści się część poprzednich kategorii. Obejmuje ono wiele rozmaitych stylów picia, związanych z różnymi stopniami ryzyka zdrowotnego, w wyniku czego część tak pijących osób musi korzystać z pomocy medycznej. W przeciętnej populacji pacjentów odwiedzających lekarza pierwszego kontaktu, w sposób niezdrowy pije 7-20% populacji. Wśród pacjentów trafiających na oddziały ratunkowe ten procent jest wyższy, w granicach 30-40%. Najwięcej pacjentów pijących w sposób niezdrowy spotyka się na oddziałach urazowych (50%)³. Badania amerykańskie nad piciem wśród młodzieży w latach 1991-1992 i w dziesięć lat później wykazały, że — w odróżnieniu od używania nikotyny — spożywanie alkoholu w sposób szkodliwy wzrosło w tym okresie z 4,67 do 6,93% populacji, głównie w wyniku większego picia osób po trzydziestce, ale towarzyszył temu spadek odsetka osób uzależnionych z 6,33 do 5,42%⁶.

Intensywność używania alkoholu w populacji zmienia się z wiekiem: dane z USA mówią, że szczyt osiąga do wieku 21-24 lat (ponad 65% badanych ma kontakt z alkoholem, a około 15% regularnie się upija), po czym poziom picia spada, ale powoli, i dopiero znaczące zmniejszenie obserwujemy w okolicach 65 roku życia⁷.

Badania epidemiologiczne wskazują, że alkoholizm ma silne podłoże dziedziczne, którego udział szacowany jest na 50-65%⁸. Oczywiście ważne są też wpływy środowiskowe, i przy alkoholizmie rodzinnym trudno odróżnić, co stanowi składnik genetyczny, a co składnik środowiskowy. Niektóre prace poświęcone temu problemowi ignorowały fakt, że ojcem dziecka w rodzinie alkoholowej nie zawsze musi być mąż czy oficjalny partner matki dziecka, i badania tego rodzaju bez sprawdzania ojcostwa badaniem DNA nie mają wielkiej wartości. Nie ulega jednak wątpliwości, że czynnik genetyczny jest bardzo istotny i z alkoholizmem związane jest występowanie określonych polimorfizmów (wariantów genetycznych) w niektórych genach, np. w genach kodujących podjednostkę gamma-3 receptora GABAA, neuropeptyd Y (zamiana Leu7Pro), transporter serotoniny, receptor opioidowy mi-1 (A118G), oraz receptor dopaminowy D4 (liczba powtórzeń tandemowych).

Biologiczne skutki spożywania alkoholu

W działanie alkoholu zaangażowane są liczne układy neurotransmiterów i ich receptory. Należy tu wymienić:

• podstawowy układ hamujący mózgu — układ GABA-ergiczny (którego neurotransmiterem jest kwas gamma-aminomasłowy GABA), działający przez receptory GABAA i GABAB, z których ten pierwszy, działający jako kanał chlorkowy, jest silnie aktywowany przez alkohol;

• podstawowy układ pobudzający mózgu — układ glutaminianergiczny, którego neuromediatorem jest glutaminian, a szczególnie ważnym w wywołaniu pobudzenia neuronu receptor NMDA, będący kanałem wapniowym i sodowym, jest hamowany przez alkohol;

• układy dopaminergiczny, serotoninergiczny, i opioidowy, zaangażowane w nagradzające i uzależniające działanie alkoholu;

• oraz neuroprzekaźniki zaangażowane w reakcje stresowe — kortykoliberynę (CRF) i neuropeptyd Y (NPY).

Efekty biologiczne alkoholu zależą od stężenia w tkankach zarówno samej substancji, jak i jej metabolitu, aldehydu octowego, będącego związkiem znacznie bardziej toksycznym od substancji macierzystej. Stężenia etanolu i aldehydu zależą od szybkości ich metabolizmu przez dehydrogenazy w wątrobie. Alkohol, będący względnie nietoksycznym środkiem psychotropowym, jest metabolizowany przez dehydrogenazę etanolu. W wyniku utlenienia tworzy się zeń aldehyd octowy, będący bardzo silną trucizną, powodującą dolegliwe objawy (znane pod nazwą kaca). Aldehyd octowy jest dalej utleniany przez dehydrogenazę aldehydu octowego, w wyniku czego powstaje kwas octowy, będący naturalnym elementem wielu procesów metabolicznych.

Alkohol działa hamująco na układ nerwowy, ale w odróżnieniu od innych substancji psychotropowych nie posiada swoistych punktów uchwytu. Działanie hamujące wynika stąd, że pobudza on receptory GABAA i hamuje receptory NMDA. W pierwszym rzędzie alkohol wywiera swoje działanie hamujące na korę mózgową, która pełni ogólne funkcje hamujące zachowanie. Hamując układy hamulcowe w mózgu, alkohol może wywoływać nawet bardzo silne pobudzenia. Tak więc zahamowanie aktywności kory mózgowej przez alkohol swoiście wyzwala agresywność. Już umiarkowane ilości alkoholu (ok. pół litra wina) wystarczą do silnego zahamowania kontrolującej agresywność aktywności kory mózgowej. W wyniku tej własności alkohol jest główną przyczyną przemocy w domu, a także na imprezach zbiorowych.

Oczywiście hamujące działanie alkoholu na korę mózgową ma również inne konsekwencje, przede wszystkim poważne uszkodzenie sprawności myślenia i spowolnienie czasu reakcji. W rezultacie pod wpływem alkoholu wykonywanie wszelkich czynności, w których zmniejszenie sprawności może doprowadzić do poważnych konsekwencji (prowadzenie pojazdów mechanicznych, operacja sprzętem ciężkim, zabiegi terapeutyczne, zwłaszcza chirurgiczne) jest wysoce ryzykowne i zazwyczaj zakazane prawnie.

Skutki przewlekłego picia

Przewlekłe stosowanie dużych ilości alkoholu prowadzi do reakcji adaptacyjnych — organizm uczy się funkcjonować w warunkach, w których niektóre mechanizmy regulacyjne są stale hamowane albo nasilane.

Przede wszystkim organizm uruchamia mechanizmy zmierzające do szybkiego usuwania alkoholu z tkanek. U osób dużo pijących następuje zwiększenie aktywności dehydrogenaz wątrobowych i szybsze obniżanie się poziomu alkoholu w ustroju. Stąd zdrowi pijacy upijają się wolniej od abstynentów, a u nowicjuszy usiłujących utrzymać tempo picia na równi ze starszymi kolegami szybciej pojawiają się objawy upojenia. Ta „mocna głowa” nadużywających alkohol w miarę dalszego intensywnego picia dramatycznie słabnie, gdyż po zniszczeniu wątroby znikają zawarte w niej dehydrogenazy i tolerancja na alkohol silnie spada.

Inną konsekwencją adaptacji do alkoholu jest występowanie bardzo silnych objawów abstynencji po nagłym zaprzestaniu podawania alkoholu. Mogą one przyjąć postać groźnego dla życia delirium tremens („biała gorączka”). Objawia się ona halucynacjami, lękiem, podnieceniem, agresją, podniesieniem temperatury ciała, a u jednej czwartej chorych — napadami drgawek. Dzieje się tak, ponieważ alkohol nasila aktywność układu GABA-ergicznego, głównego układu hamującego, a organizm adaptując się do tego zmniejsza gęstość receptorów GABA, aby osłabić to hamowanie i funkcjonować normalnie. Alkohol hamuje również funkcje głównego układu pobudzającego, układu glutaminianergicznego, działającego głównie przez pobudzanie receptorów NMDA. Organizm adaptując się do tego hamowania zwiększa liczbę receptorów NMDA⁹. U osób, których organizm jest przyzwyczajony do stałej obecności alkoholu następuje zaburzenie regulacji funkcji hamujących, a nagłe zniknięcie alkoholu z mózgu powoduje nieoczekiwany wzrost pobudzenia, którego skutkiem jest biała gorączka. Delirium tremens leczymy głównie podając benzodiazepiny — leki zmagające hamujące działanie GABA. Brak terapii może grozić śmiercią.

Negatywne stany emocjonalne występujące w zespole abstynencji są regulowane przez peptydy prostresowe (CRF) i antystresowe (NPY), działające w centralnym jądrze migdałowatym¹⁰.

Uzależnienie

Poważnym niebezpieczeństwem używania alkoholu jest możliwość wytworzenia się uzależnienia: stanu, w którym rozwija się tak silna potrzeba pobierania alkoholu, że działania poszukiwawcze, zmierzające do zdobycia alkoholu, blokują wszelkie inne typy zachowania. U człowieka wyraża się to między innymi przyjmowaniem alkoholu mimo pełnej świadomości, że wywiera on — przy stosowanym sposobie pobierania — działanie szkodliwe, i mimo tego, że w momentach trzeźwości mamy silne postanowienie, aby ponownie alkoholu nie używać. Oznacza też, że jesteśmy gotowi na popełnienie wielu czynów, których nigdy nie dokonalibyśmy, gdyby nie przymus picia (i zdobycia środków na podtrzymanie nałogu). Takie przepotężne pożądanie alkoholu, któremu nie sposób się przeciwstawić, jest w języku angielskim określane jako craving. Nie istnieje chyba dobry uznany polski odpowiednik tego słowa. Może najlepszy termin zaproponowała w prywatnej rozmowie pani profesor Irena Nalepa, używając witkacowskiego neologizmu „chcica”.

Chcica może wynikać z kilku powodów o różnych podstawach neurochemicznych¹¹. U niektórych osób pożądanie alkoholu może wynikać z pożądania nagrody, przyjemności. Chcica taka wynika ze zmian w układzie opioidowym i dopaminowym, w wyniku których osłabia się działanie nagradzające alkoholu. Ta sytuacja prowadzi do negatywnego afektu związanego z abstynencją, lecz w tym samym czasie wzrasta wrażliwość neuronów dopaminowych na działanie alkoholu. Spożywanie alkoholu w tym stanie poprawia nastrój i jest czynnikiem silnie nagradzającym. To działanie jest związane z pobudzeniem receptorów opioidowych, których blokada będzie redukować chcicę.

Drugi rodzaj chcicy to chęć wyzwolehnia się ze stresu i niepokoju. Stres towarzyszący abstynencji może wynikać z adaptacji układu kortykoliberyny (CRF) wywołaneej przez przewlekłe podawanie alkoholu. Alkoholu pożądamy dlatego, że znosi on lęk i niepokój, działając zwłaszcza na układ dopaminergiczny w obszarze jąder migdałowatych. Stąd stres, a także bodźce przypominające o alkoholu, czy wreszcie podanie alkoholu powoduje nawrót picia. W procesie tym istotną rolę odgrywają zmiany w układzie glutaminianergicznym, prowadzące do powstania śladów pamięciowych związanych z sygnałami zwiastującymi osiągalność alkoholu. Blokada receptora NMDA może być pomocna w zaburzeniu tej pamięci i osłabieniu chcicy.

Trzeci rodzaj chcicy to chcica obsesyjna — utrata kontroli nad wspominaniem o konsumpcji alkoholu, wchodzącym w normalny tok myślenia. Sugerowano, że jest to związane z deficytami układu serotoninowego¹², chociaż może też być wynikiem utrzymujących się zmian plastycznych obwodów glutaminianergicznych w układzie limbicznym i motorycznym¹³.

Uzależnienia od alkoholu nie można traktować jako słabości charakteru, którą można przezwyciężyć i którą należy karać. Uzależnienie jest chroniczną, nawracająca chorobą, która podobnie jak inne choroby tego rodzaju — cukrzyca czy nadciśnienie — wymaga farmakoterapii, bez której ok. 70% pacjentów powraca do picia w ciągu roku. Z punktu widzenia neurobiologa jest to schorzenie układu nagrody.

Układ nagrody stanowi kilka struktur mózgowych, wśród których zasadniczą rolę odgrywa obszar brzuszny nakrywki śródmózgowia oraz jądro półleżące przegrody. Kluczowym neuroprzekaźnikiem układu nagrody jest dopamina, a kluczowym szlakiem — wypustki neuronów dopaminergicznych (zlokalizowanych w śródmózgowiu, w brzusznym obszarze nakrywki), biegnące do jądra półleżącego przegrody. Uwalnianie się tam dopaminy daje poczucie przyjemności i rozkoszy.

Neurochemiczne efekty alkoholu są wieloaspektowe, gdyż działa on na różne układy neuroprzekaźnikowe, zaangażowane w kontrolę układu nagrody. Alkohol powoduje uwalnianie peptydów opioidowych z zakończeń neuronów beta-endorfinergicznych wychodzących z jądra łukowatego, hamujących neurony gabergiczne, kontrolujące neurony dopaminowe w obszarze brzusznym nakrywki. Ułatwia to aktywację neuronów dopaminowych i w konsekwencji uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym. Inne szlaki neuronalne zaangażowane w efekty nagradzające alkoholu i innych substancji uzależniających są tworzone przez neurony cholinergiczne, wychodzące z tylnych części jądra mostowokonarowego nakrywki (PPTg) i jądra bocznogrzbietowego nakrywki (LDTg). Te neurony cholinergiczne mogą stymulować neurony dopaminowe obszaru brzusznego nakrywki. Projekcje neuronów dopaminowych obszaru brzusznego nakrywki do jądra półleżącego nakrywki — podstawowy cel ataku substancji uzależniających (także alkoholu) — są modulowane przez liczne receptory hamujące (GABA, opioidowe mi) i pobudzające (cholinergiczne nikotynowe, glutaminianowe), oraz przez receptory kanabinoidowe CB-1, modulujące aktywność neuronów glutaminianergicznych, wychodzących z licznych, ważnych dla funkcji poznawczych i emocjonalnych części mózgu (kora przedczołowa, hipokamp, zespół jąder migdałowatych) i kończących się zakończeniami pobudzającymi na neuronach dopaminowych obszaru brzusznego nakrywki. Te szlaki glutaminianergiczne działają przez pobudzające receptory AMPA, kainianowe i NMDA. Regulacja uwalniania dopaminy jest jeszcze bardziej skomplikowana przez działania receptorów serotoninowych 5HT-3, receptorów glicynowych, oreksynowych oraz receptorów CRF, ważnego czynnika regulacji stresu. (Ryc. 1)

Ryc. 1. Neuroprzekaźniki zaangażowane w kontrolę układu nagrody. Zakończenia cholinergiczne, pochodzące z tylnej części konarowomostowego i bocznogrzbietowego jądra nakrywki (PPTg i LDTg) mogą pobudzać neurony dopaminowe pola nakrywki brzusznej (VTA). Neurony te wysyłają wypustki do jądra póleżącego (nACC) oraz kory: krytycznych punktów uchwytu dla nagradzających efektów addyktogenów; a są modulowane przez wiele neurotransmiterów hamujących (GABA, opioidy) i pobudzających (acetylocholinę [receptory nikotynowe] glutaminian [receptory NMDA, AMPA i kainianowe] i kannabinoidy [receptor CB-1]). Uwalnianie dopaminy z nACC jest modulowane również przez receptory serotoninowe 5HT3¹⁴.

Ten wielki galimatias stwarza szanse na neurochemiczne blokowanie pewnych elementów układu nagrody, co mogłoby doprowadzić do osłabienia uzależnienia.

Farmakoterapia alkoholizmu

Najskuteczniejsze z leków wprowadzanych do terapii alkoholizmu działają na układy neuroprzekaźnikowe regulujące aktywność dopaminowych szlaków kortykomezolimbicznych — wychodzących z obszaru brzusznego nakrywki i dających projekcje do układu limbicznego, głównie do jądra półleżącego przegrody, oraz do czołowej kory mózgowej. Spośród nich największe nadzieje budzą leki regulujące układ opioidowy, glutaminianergiczny i serotoninowy.

Obecnie uznanymi i aprobowanymi przez FDA (amerykański odpowiednik polskiego Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych) lekami w terapii alkoholizmu są trzy preparaty: disulfiram, akamprozat i naltrekson. Działają one różnymi mechanizmami i często wpływają na określone aspekty uzależnienia od alkoholu. Do leków tych dołączył ostatnio nalmefen, o mechanizmie działania podobnym do naltreksonu.

Disulfiram (Esperal, Antabuse) jest środkiem awersyjnym, odstraszającym. Hamuje dehydrogenazę aldehydową, powodując nagromadzanie się w tkankach aldehydu octowego, który, jak mówiliśmy, jest trucizną powodującą bardzo nieprzyjemne objawy. Blokując dehydrogenazę aldehydu octowego disulfiram zwiększa jego stężenie w krwi po spożyciu alkoholu i powoduje ciężkie, bardzo niemiłe objawy zatrucia (rwący ból głowy, nudności)¹⁵. Uzależniony może ich uniknąć powstrzymując się od picia, a więc podawanie disulfiramu wymusza abstynencję. Disulfiram podaje się doustnie w dawkach począwszy od 500 mg dziennie i powoli zmniejszanych do 100 mg. Pacjenci jednak, zwłaszcza zmuszeni do leczenia odwykowego nakazem sądowym, często nie stosowali się do zaleceń i nie brali leku. Aby zapewnić „współpracę” pacjenta, disulfiram podawano więc w postaci wszywanych pod skórę tabletek zawierających 100 mg powoli uwalniającej się substancji czynnej. Ten sposób podawania disulfiramu był często krytykowany jako nieetyczny. W wyniku dyskusji produkowany w tej postaci Disulfiram WZF (Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne) został w roku 2008 wycofany, ale po dwóch latach wznowiono jego produkcję.

Psychologia działania disulfiramu kryła w sobie tajemnicę — ostatnie badania wykazały, że to nie objawy awersyjne, ale chęć zerwania z nałogiem gwarantuje skuteczność terapii. U pacjentów zmotywowanych niedziałająca dawka disulfiramu (1 mg) daje efekty nawet nieco lepsze (49%) niż dawka działająca (100 mg) (38% pacjentów utrzymujacych abstynencję przez rok), a efekt placebo w tej grupie wynosił aż 43%. Natomiast u pacjentów bez chęci zerwania z nałogiem 100 mg/kg disulfiramu spowodowało utrzymanie abstynencji przez rok tylko przez 10% pacjentów, a efekt placebo wyniósł tylko 5%¹⁷. Wynik ten wskazuje na ogromne znaczenie motywacji i psychoterapii, która jest niezbędnym dodatkiem farmakoterapii alkoholizmu.

Akamprozat (Campral) jest lekiem europejskim, wyprodukowanym w 1982 przez Laboratoires Meram i dopuszczonym na rynek w Europie w roku 1989. Jest lekiem hamującym układ glutaminianergiczny, ale poglądy na szczegółowy sposób jego działania się zmieniały. Obecnie uważa się, że główny mechanizm działania akamrpozatu to modulacja metabotropowego receptora glutaminiany mGluR5¹⁶. Farmaceutyk osłabia zatem przekaźnictwo pobudzające w układzie nerwowym. Dawniej uważano, że poza tym moduluje receptory GABA, ale nowsze badania tego nie potwierdziły. Blokowanie transmisji glutaminianergicznej przez akamprozat jest istotne dla jego działania terapeutycznego w alkoholizmie, gdyż glutaminian jest uwalniany w dużych ilościach w okresie odstawienia i jest odpowiedzialny za nawrót. Jak wspomniano, zmniejszenie uwalniania glutaminianu zmniejsza pożądanie alkoholu.

Akamprozat ułatwia utrzymanie abstynencji u uzależnionych. Po 48 tygodniach stosowania tego leku 44,8% pacjentów utrzymuje abstynencję, podczas gdy w grupie kontrolnej czyni to tylko 25,3%. Efekt ten nie znika natychmiast po odstawieniu leku – po następnym pół roku, już bez akamprozatu, abstynencję utrzymało wciąż 39.9% pacjentów wcześniej nim leczonych, w porównaniu z 17.3% z grupy kontrolnej. Skuteczność akamprozatu w utrzymywaniu abstynencji przez alkoholików potwierdziła metaanaliza wyników 17 niezależnych badań¹⁸. Akamprozat długo czekał na dopuszczenie na rynek amerykański, uzyskał akceptację FDA dopiero w roku 2005. Przeprowadzone wkrótce potem badania w Stanach Zjednoczonych sugerują, że wydaje się on działać wyłącznie w Europie, zaś w USA nie potwierdzono jego skuteczności¹⁹.

Naltrekson (ReVia, Adepend), antagonista receptora opioidowego mi, jest, w odróżnieniu od akamprozatu, produktem amerykańskim, zsyntetyzowanym w roku 1963 w Endo Laboratories. Początkowo nie wydawał się związkiem o dużej wartości rynkowej, ale w wyniku kampanii przeciwnarkotykowej prezydenta Nixona i uchwalonego w 1972 roku Drug Abuse Office and Treatment Act, ktory postulował wzmożenie wysiłków w celu „otrzymania długo działających, nieuzależniających, blokujących i antagonistycznych leków i substancji do zwalczania uzależnienia od heroiny”, badania nad nim, prowadzone w firmie DuPont, która nabyła Endo, uzyskały rządowe wsparcie finansowe i były pokrywane z funduszów NIDA (National Institute for Drug Abuse).

Jako lek do leczenia uzależnienia od heroiny naltrekson okazał się środkiem o raczej niewielkim znaczeniu, chociaż jako jego pozytywną cechę uważano, że nie wywoływał on nawet śladów uzależnienia. W odróżnieniu od metadonu nie zmniejszał on jednak chęci zażywania heroiny, a tylko powodował, że heroina po podaniu nie wykazywała żadnego działania, tak psychotropowego, jak i obwodowego.

Jako lek pomocny w leczeniu uzależnienia od alkoholu naltrekson został odkryty w wyniku badań magistra (graduate student) Josepha Volpicelliego, początkowo prowadzonych na szczurach²⁰. Od roku 1985, wraz ze swoim profesorem Charlesem O’Brienem, Voilpicelli rozpoczął badania na ochotnikach. Kiedy wyniki badań prowadzone na Uniwersytecie Pensylwanii, a potem na Yale zostały opublikowane²¹ koncern DuPont ponownie się obudził. zwłaszcza że NIDA znów przyznał fundusze na badania kliniczne. Wyniki nie były szczególnie zachecające ze względu na trudności, zwłaszcza dotyczące rekrutacji ochotników (w latach 80. w USA nie wierzono, aby lekami można było leczyć alkoholizm), ale w końcu w 1995 roku naltrekson pod nazwą Re-Via został wprowadzony jako lek w alkoholizmie.

Mechanizm działania naltreksonu wiąże się z jego działaniem blokującym receptory opioidowe mi, co porwadzi do zahamowania uwalniania dopaminy.

Ryc. 2. Mechanizm działania naltreksonu. Nasilenie aktywności dopaminy wynika z uwalniania beta-endorfin, które stymulują podniesienia dopaminy bezpośrednio (w j. półleżącym) lub pośrednio (w obszarze nakrywki, przez hamowanie neuronów GABA), co zmniejsza naturalną blokadę neuronów dopaminowych. Naltrekson znosi oba efekty.

Przypomnijmy, że neurony dopaminowe, umieszczone w obszarze brzusznym nakrywki, po pobudzeniu powodują uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym przegrody, przez co aktywują układ nagrody i powodują uczucie przyjemności. Aby układ nagrody nie mógł być pobudzany zbyt łatwo, jest on kontrolowany przez neurony gabergiczne, które hamują neurony dopaminowe. Ponieważ w układzie nerwowym obowiązuje zasada wielostopniowej kontroli, wspomniane neurony gabergiczne są hamowane przez neurony beta-endorfinowe z jądra łukowatego: neurony te po pobudzeniu uwalniają endorfiny, które działając na receptory opioidowe mi zlokalizowane na receptorach gabergicznych powodują ich zahamowanie, a więc zmniejszenie siły hamowania przez nie układu nagrody. Alkohol, jak wspomniano, powoduje uwolnienie endorfiny w obszarze brzusznym nakrywki, a więc zahamowanie neuronów gabergicznych, odhamowanie neuronów dopaminowych i pobudzenie układu nagrody. Dodatkowo alkohol powoduje też uwolnienie dopaminy bezpośrednio w jądrze półleżącym. Kiedy alkoholik spożyje alkohol, w wyniku tego złożonego procesu podnosi się poziom dopaminy w jego jądrze półleżącym. To właśnie powoduje silne uczucie przyjemności. Ta przyjemność powoduje, że dążymy do powtarzania pobierania alkoholu, a to u części osób powoduje uzależnienie. Podanie naltreksonu blokuje receptory mi. Endorfiny, nawet jeżeli alkohol spowoduje ich uwolnienie, nie mogą działać na receptory gabergiczne, które zachowują swój potencjał hamujący i nie pozwalają na odczuwanie przyjemności z konsumpcji alkoholu. Blokowane są też efekty beta-endorfiny bezpośrednio w jądrze półleżącym. Po zażyciu naltreksonu przyjemność z konsumpcji alkoholu znika. Dość szybko uczymy się, że w tych warunkach picie nie sprawia już przyjemności i nasza chętka do picia maleje.

Naltrekson, zwłaszcza w formie o przedłużonym działaniu, jest niewątpliwie lekiem bardzo wspomagającym leczenie uzależnienia od alkoholu. Jego stosowanie zmniejsza liczbę dni intensywnego picia (przez co rozumiemy dzień, w którym mężczyzna konsumuje ponad 5, a kobieta — ponad cztery standardowe jednostki alkoholu).

Wyniki badań nad naltreksonem w alkoholizmie podsumowało najpoważniejsze, wyjątkowo krytyczne źródło wiedzy o lekach — Baza Cochrane’a. Meta-analiza oparta na 50 badaniach zawierających grupę kontrolną i obejmujących 7793 pacjentów wykazała, że naltrekson zmniejszył do 83% ryzyko intensywnego picia w porównaniu z grupami otrzymującymi placebo i o 4% zmniejszył liczbę dni intensywnego picia. Badacze podkreślają, że nie zauważono równicy w wynikach zależnej od tego, czy badania były sponsorowane przez przemysł farmaceutyczny, czy prowadzone przez instytucje non-profit. Autorzy analizy konkludują, że „Naltrekson wydaje się być skuteczną i bezpieczną strategią w leczeniu alkoholizmu. Nawet jeżeli wielkość efektu leczenia może wydawać się umiarkowana pod względem rozmiaru, należy to ocenić pamiętając o nawrotowej naturze alkoholizmu i ograniczoności obecnie dostępnych opcji terapeutycznych”²². Ciekawym wydaje się fakt, że skuteczność naltreksonu zależy od naszych predyspozycji genetycznych: wykazano, że osoby uzależnione posiadające polimorfizm genu kodującego receptor opioidowy mi polegający na wymianie adeniny z guaniną w pozycji 118 (A118G) mają znacznie lepsze wyniki po leczeniu naltreksonem²³.

Tak więc o ile naltrekson nie okazał się skuteczny w podtrzymaniu abstynencji od heroiny i innych opioidów, to wykazuje skuteczność w utrzymaniu abstynencji przez alkoholików²⁴.

Jednakże, zwłaszcza w USA, naltrekson przyjmował się powoli i niechętnie. Jak na swojej stronie sieciowej zauważa Amerykańska Rada do Spraw Alkoholizmu (American Council on Alcoholism website, 2005) jest to skutkiem oporu wielu terapeutów, często zresztą rekrutujących się z osób, które same wyzwoliły się z nałogu po wielu trudnych chwilach. Moim zdaniem osoby takie rzeczywiście wiedzą, z czym mają do czynienia, ale też nie są osobami normalnymi, a ludźmi po przejściu poważnej choroby psychicznej, jaką jest uzależnienie. Choroba taka pozostawia pewne ślady i może zaburzyć racjonalność myślenia.

Zdanem Rady: „Wielu lekarzy i nielekarzy uczestniczących w programach terapeutycznych nie ma wiedzy o użyteczności naltreksonu i sposobie jego stosowania. Jest wielce prawdopodobne, że w innych dziedzinach medycyny pojawienie się tak skutecznego leku spowodowałoby jego chętne używanie przez lekarzy. Największą przeszkodą w stosowaniu naltreksonu w terapii alkoholizmu jest farmakofobia wielu terapeutów. Niemal histeryczny opór przeciw stosowaniu leków do leczenia alkoholizmu (i innych uzależnień) ma głębokie i pokrętne korzenie. Wielu terapeutów, którzy sami wyrwali się z nałogu, nabyło w czasie własnej terapii przekonania, że lekarze z ich plikami recept byli nikczemnymi dostawcami farmakologicznych kłamstw i pokus. Temu podejściu często towarzyszy głęboko zakorzeniona i mocna wiara, że istnieje tylko jeden skuteczny wzór uwolnienia się z nałogu (zazwyczaj myślą o programie 12 stopni) i że jakakolwiek modyfikacja tego podejścia jest nieetyczna. Dla takich osobników dowody naukowe nie mają znaczenia. Wierzą, że są właścicielami prawdy o leczeniu i nie chcą sobie zawracać głowy innymi punktami widzenia”²⁵. Niestety w Polsce takie podejście też się spotyka („musisz dojść do dna, żeby się odbić” mówi terapeuta znęcając się moralnie nad swoim pacjentem), chociaż szczęśliwie coraz częściej spotyka się osoby o krótszym stażu pracy, a większej empatii, które pozytywnie rozważają problem „zalekowania” pacjenta (tak w ich gwarze nazywa się farmakoterapia).

Porównując działanie akamprozatu i naltreksonu możemy powiedzieć, że akamprozat raczej ułatwia utrzymanie abstynencji, a naltrekson hamuje chęć powrotu do picia. Badania porównawcze wskazują, że przy stosowaniu akamprozatu około połowa (50,8%) pacjentów może utrzymać abstynencje przez okres 12 tygodni, a po naltreksonie abstynencję utrzymują dwie trzecie (66,1%)²⁶.

Warto zwrócić uwagę, że naltrekson nie jest „uniwersalnym lekiem przeciw uzależnieniom”, nie jest na przykład skuteczny w nikotynizmie, ale blokuje wywoływane benzodiazepinami zwiększone łaknienie cukru i zmniejsza nagradzające działanie glukozy. Naltrekson jest lekiem swoiście blokującym głód alkoholowy, ale może też hamować inne działania nagradzające. W badaniach na zwierzętach wykazano, że hamuje nagradzające działanie roztworów glukozy oraz podania metylofenidatu (uzależniającego stymulanta z grupy amfetamin). U ludzi naltrekson hamuje nie tylko poczucie nagrody wywołane podaniem substancji chemicznych. Wykazano że poza zmniejszeniem przyjemności płynącej z picia, naltrekson zmniejsza również przyjemność z hazardu, ale — na szczęście — nie obniża przyjemności płynących z czytania książek, słuchania muzyki, przebywania w miłym towarzystwie, cieszenia się grami komputerowymi, delektowania smacznym jedzeniem, oraz uprawiania seksu, nie obniża nam więc jakości życia codziennego²⁷.

Warto wspomnieć, że ostatnie badania wykazały nowe możliwości terapeutyczne naltreksonu. W szczególności interesujące są wyniki ze stosowaniem jego niskich dawek (1 mg). Prace donoszą o korzystnym efekcie naltreksonu w podnoszeniu jakości zycia chorych na stwardnienie rozsiane, cierpiących na chorobę Leśniowskiego-Crohna (przewlekłe nieswoiste zapalenie jelit), opisuje się też działanie przeciwnowotworowe, zwłaszcza w rakach jajnika. Brown i Panksepp uważają, że niskich dawek naltreksonu można używać do leczenia i profilaktyki wielu schorzeń. Ich badania wskazują na to, że efektem niskich dawek jest immunomodulacja, hamująca wiele procesów onkogennych i zapalnych powstających na tle autoimmunologicznym. Zgodnie z ich hipotezą niskie dawki naltreksonu mogą aktywować endogenny układ opioidowy, zwiększać oporność na stres, wzmacniać aktywność fizyczną, więź społeczną i dobry stan emocjonalny, oraz łagodzić problemy psychiatryczne, takie jak autyzm i depresja. Proponuje się używanie niskich dawek naltreksonu dla buforowania wielu cierpień fizycznych i psychicznych w wyniku korzystnej modulacji systemu immunologicznego i procesów neurochemicznych regulujących afekt pozytywny²⁸. Chociaż doświadczenie uczy, że wiele entuzjastycznych doniesień pojawiających się na początku różnych badań jest negatywnie weryfikowanych przez następne doświadczenia, nie można wykluczyć, że badania nad mechanizmami leczenia uzależnienia od alkoholu doprowadzą może nie do znalezienia panaceum, ale drogi terapii licznych chorób, w stosunku do których nasza medycyna na razie nie radzi sobie najlepiej.

Ostatnio na rynku pojawił się nowy antagonista receptorów opiatowych.

Nalmefen (Selincro) ma budowę chemiczną bardzo zbliżoną do naltreksonu. Zastąpienie grupy ketonowej w naktreksonie przez grupę metylenową znacznie zwiększyło powinowactwo nowego związku do receptorów opioidowych i przedłużyło jego czas półtrwania w krwi do 13 godzin. Taka charakterystyka pozwala na stosowanie nalmefenu jako „leku na żądanie”. O ile naltrekson zaleca się stosować codziennie rano, o tyle nalmefen należy brać tylko na godzinę przed udaniem się na imprezę, na której chcielibyśmy powstrzymać się od nadmiernego picia. Takie stosowanie znacznie zmniejsza koszty leczenia, pod warunkiem, że nie imprezujemy codziennie. Z informacji, które uzyskałem od moich bliskich znajomych wynika, że nalmefen rzeczywiście działa w takich warunkach. Osoby mające kłopot z alkoholem, i pijące na imprezie kilkanaście piw, po zażyciu nalmefenu piją jedną lub dwie butelki i wychodzą z imprezy trzeźwe i wcale nie nieszczęśliwe. Oczywiście korzystne wyniki mają tyljko ci, którzy chcą ograniczyć picie, a mają z tym problemy, a nie ci, którzy koniecznie chcą się upić.

Wprowadzenie leków typu naltreksonu (w Polsce jest to Adepend) i nalmefenu (Selincro) może mieć doniosłe znaczenie społeczne. Nie jest prawdą, że każdy nadużywający alkoholu chce go nadużywać, wiele osób uzależnionych chce się z nałogu wydostać. Istnieją wielkie grupy zawodowe poddane silnym stresim, w których alkoholizm jest rozpowszechniony, chociaż niewidoczny, bo zazwyczaj status finansowy tych osób i ich pozycja społeczna powoduje, że nie postrzegamy ich jako alkoholików (zamiast wracać do domu zataczając się, telefonujemy po taksówkę). Problem ukrytego alkoholizmu dotyczy zwłaszcza lekarzy, księży, oraz służb mundurowych, w tym szczególnie policji i wojska. A są to zawody, w których dla prawidłowego funkcjonowania konieczna jest pełna sprawnopść fizyczna i psychiczna, którą alkohol obniża. Zwłaszcza dla tych osób antagoniści opioidowi wydają się wielką szansą na normalizację życia.

Ułatwienie unikania niebezpieczeństwa nadmiernego picia a poozostawienie możliwości picia socjalnego byłoby wielką zdobyczą medycyny. Pamiętajmy przecież, że alkohol, z którym większość ludzkości żyje od początków naszej cywilizacji, ma wiele aspektów pozytywnych, jeżeli używany jest z umiarem²⁹.

---

Piśmiennictwo

1. Nestler EJ, Malenka RC. The addicted brain. Sci Am. 2004;290:78-85.
2. AnthonyJC, Werner LA, Kessler RC. Comparative epidemiology of dependence on tobacco, alcohol, controlled substances and inhsalants. Basic findings from the national comorbidity survey. Exp Clin Psychopharmacol 1994, 2, 244-268.
3. Erickson CK. Nauka o uzależnieniach. Uniw. Warszawski 2012.
4. WHO: Global status report on alcohol and health. 2011 WHO Switzerland.
5. Bondy S, Rehm J. The interplay of drinking patterns and other determinants of health. Drug Alcohol Rev. 1998,17, 399-411.
6. Grant BF, Dawson DA, Stinson FS, Chou SP, Dufour MC, Pickering RP. The 12-month prevalence and trends in DSM-IV alcohol abuse and dependence: United States, 1991-1992 and 2001-2002. Drug Alcohol Depend. 2004 Jun 11;74(3):223-34.
7. Alcohol Use — 2001 Summary of Findings, 2001 National Household Survey on Drug Abuse.
8. Palmer RH, McGeary JE, Francazio S, Raphael BJ, Lander AD, Heath AC, Knopik VS. The genetics of alcohol dependence: advancing towards systems-based approaches. Drug Alcohol Depend. 2012 Oct 1;125(3):179-91.
9. Kenna GA, McGeary JE, Swift RM. Pharmacotherapy, pharmacogenomics, and the future of alcohol dependence treatment, part 1. Am J Health Syst Pharm. 2004;61:2272-2279.
10. Gilpin NW: Neuropeptides in central amygdala: role in anxiety- and alcohol-related behaviors. Alcohol. 2012;46:329-337.
11. Clapp P, Bhave SV, Hoffman PL. How Adaptation of the Brain to Alcohol Leads to Dependence: A Pharmacological Perspective. Alcohol Res Health. 2008,31:310-339.
12. Addolorato G, Leggio L, Abenavoli L, Gasbarrini G. Neurobiochemical and clinical aspects of craving in alcohol addiction: A review. Addictive Behav 2005;30:1209–1224.
13. Kalivas PW, O’Brien C. Drug addiction as a pathology of staged neuroplasticity. Neuropsychopharmacology 2008;33:166–180.
14. Wg Johnson BA: Update on neuropharmacological treatments for alcoholism: Scientific basis and clinical findings. Biochem Pharmacol 2008, 75, 34-56.
15. Swift RM. Drug therapy for alcohol dependence. N Engl J Med. 1999;340:1482-1490.
16. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Neuroprotective and abstinence-promoting effects of acamprosate: elucidating the mechanism of action. CNS Drugs 2005;19:517–537.
17. Fuller RK, Branchey L, Brightwell DR, Derman RM, Emrick CD, Iber FL, James KE, Lacoursiere RB, Lee KK, Lowenstam I, et al Disulfiram treatment of alcoholism. A Veterans Administration cooperative study.JAMA. 1986;256:1449-1455.
18. Mann K, Lehert P, Morgan MY. The efficacy of acamprosate in the maintenance of abstinence in alcohol-dependent individuals: results of a meta-analysis. Alcohol Clin Exp Res. 2004;28:51-63.
19. Anton RF, O’Malley SS, Ciraulo DA, et al. Combined pharmacotherapies and behavioral interventions for alcohol dependence. The COMBINE study: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;295:2003-2017.
20. Volpicelli JR, Davis MA, Olgin JE: Naltrexone blocks the post-shock increase of ethanol consumption. Life Sci. 1986;38:841-847.
21. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O’Brien CP: Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry. 1992;49:876-880.
22. Minozzi S, Amato L, Vecchi S, Davoli M, Kirchmayer U, Verster A. Oral naltrexone maintenance treatment for opioid dependence.Cochrane Database Syst Rev. 2011 13;(4):CD001333.
23. Oslin DW, Berrettini WH, O’Brien CP. Targeting treatments for alcohol dependence: the pharmacogenetics of naltrexone. Addict Biol. 2006;11, 397-403.
24. Roozen HG, de Waart R, van der Windt DA, van den Brink W, de Jong CA, Kerkhof AJ. A systematic review of the effectiveness of naltrexone in the maintenance treatment of opioid and alcohol dependence. Eur Neuropsychopharmacol. 2006;16:311-323.
25. ACA USA.
26. Bouza C, Angeles M, Muñoz A, Amate JM. Efficacy and safety of naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence: a systematic review. Addiction. 99:811-828.
27. O’Brien CP, Gastfriend DR, Forman RF, Schweizer E, Pettinati HM.Long-term opioid blockade and hedonic response: preliminary data from two open-label extension studies with extended-release naltrexone. Am J Addict. 2011 Mar-Apr;20(2):106-112.
28. Brown N, Panksepp. J ow-dose naltrexone for disease prevention and quality of life. Med Hypotheses. 2009;72:333-337.
29. Doll R. The benefit of alcohol in moderation. Drug Alcohol Rev. 1998;17:353-363.

~ - autor: vetulani w dniu 12 września, 2013.